Como já é habitual esta Strade Bianche foi corrida a todo o gás praticamente desde o tiro de partida, demorou algum tempo para se formar a fuga e quando isso aconteceu ficaram na frente Philipp Walsleben, Kevin Ledanois, Simone Bevilacqua, Tosh van der Sande, Simone Petilli, Samuele Rivi, Samuele Zoccarato e Filippo Tagliani. A vantagem nunca foi muito grande por causa do trabalho da Jumbo-Visma e a Wanty aproveitou isso mesmo para levar Loic Vliegen até à frente.
A corrida começou a mudar a 70 kms da meta, houve vários furos e saídas de estrada, entre eles Tadej Pogacar. O esloveno conseguiu reentrar não obstante o trabalho da Quick-Step e tentaram sair Gianni Vermeesch, Gonzalo Serrano e Andreas Kron, que mais tarde viriam a ter a companhia de mais 1 dezena de ciclistas, entre eles Kasper Asgreen e Greg van Avermaet. João Almeida também furou e recuperou rapidamente.
A Jumbo-Visma voltou a assumir a corrida e fechou o espaço para um forte ataque de Wout van Aert. O ritmo continuou elevado, com acelerações constantes de Alaphilippe e van Aert, ficando com eles na frente somente van der Poel, Pogacar, Pidcock, Simmons, Bernal e Gogl. Entretanto formou-se um grupo perseguidor composto por Fuglsang, Wellens, Carr, Geniets, Clarke, Power, Vermeesch, Vakoc e Bilbao, que conseguiu manter a diferença para a frente bem curta.
Quinn Simmons viu o azar bater-lhe à porte com um furo, caindo para o 2º grupo. Caso os grupos se juntassem a Alpecin-Fenix e a Qhebuka Assos seriam as equipas mais representadas, com 3 elementos. Só que o 2º grupo nunca chegou à frente, chegando a estar a escassos metros. A 23 kms da meta Julian Alaphilippe atacou, colocando em dificuldades Wout van Aert e Thomas Pidcock, com este duo a conseguir regressar 5 kms depois.
Foi no último sector de sterrato que surgiu uma ofensiva demolidora de Mathieu van der Poel, que só teve resposta pronta de Julian Alaphilippe e resposta mais demorada de Egan Bernal. O trio abriu um espaço de cerca de 20 segundos e disputou o triunfo em Siena. Na última colina Mathieu van der Poel não deu hipóteses, arrancando de forma definitiva para um excelente triunfo. Julian Alaphilippe foi 2º, Egan Bernal completou o pódio e Wout van Aert foi o melhor do 2º grupo.