O último Monumento da temporada começou bem cedo pela manhã, num longo dia em cima da bicicleta, para percorrer os mais de 239 quilómetros. Após muita luta, foi só em plena ascensão a Madonna del Ghisallo que se formou a fuga do dia. Tim Wellens era o nome mais conceituado presente na frente, que tinha a companhia de Jan Bakelants, Domen Novak, Chris Hamilton, Amanuel Ghebreigzabhier, Thomas Champion, Andrea Garosio, Davide Orrico, Mattia Bais e Victor Campenaerts.
A dureza do percurso e a perseguição das equipas da Jumbo-Visma, Deceuninck-QuickStep e Israel StartUp Nation fizeram com que a fuga nunca tivesse uma vantagem enorme. Aos poucos, a fuga ia ficando cada vez mais reduzida, tal como o pelotão e, a 50 quilómetros do fim, na descida de Zambla Alta o que restava da fuga era apanhada.
A grande velocidade o pelotão dirigiu-se até ao sopé do Passo di Ganda, a última grande subida do dia. DSM e INEOS Grenadiers impuseram o ritmo nos primeiros quilómetros, levaram a que Remco Evenepoel cedesse e ao mesmo tempo que isto acontecia, Vincenzo Nibali atacava, o que levou a um contra-ataque de Tadej Pogacar.
Faltavam 36 quilómetros e o esloveno da UAE Team Emirates partia para uma aventura em solitário. Atrás, Masnada ainda chegou a estar solitário em perseguição mas depois colocou-se ao serviço de Alaphilippe, comandando um reduzido grupo com Roglic, Yates, Gaudu, Woods, Valverde e Bardet. No topo do Passo di Ganda, a diferença entre grupos era de era de 30 segundos.
Na longa descida que se seguiu, Fausto Masnada atacou no grupo perseguidor, arriscava bastante e, a 16 quilómetros da chegada, chegava a Tadej Pogacar, com o grupo perseguidor a 45 segundos. Masnada não colaborava, obrigando Pogacar a fazer todo o trabalho. Atrás, a desorganização era maior que a organização. Com isto, a vantagem entre grupos foi aumentando e, a 5 quilómetros da chegada, já era superior a 1 minuto.
No último pequeno topo, Pogacar e Masnada tentaram desfazer-se um do outro mas sem sucesso, com tudo a decidir-se ao sprint. Aí, o esloveno não deu hipóteses e sprintou para um triunfo fácil, conquistando o 2º Monumento da carreira, o 2º em 2021. Após o grupo perseguidor se ter separado no Colle Aperto, na descida voltou a juntar e, no sprint pelo 3º posto, Adam Yates foi o mais rápido, batendo Roglic e Valverde. Nelson Oliveira foi 16º a 2:25 e João Almeida 40º a 6:56.
Tadej Pogacar coroa uma temporada de sonho com vitórias no Tour de France, Liege-Bastogne-Liege e Giro di Lombardia, algo que não era conseguido desde Eddy Merckx (1971 e 1972), o único ciclista da história a consegui-lo! Outro grande nome a vencer 2 Monumentos e uma Grande Volta no mesmo ano tinha sido Fausto Coppi, em 1949.